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网投足球_NEJM:突破!“仿生”双抗能使没有因子VIII抗体的血友病A患者年出血次数减少95%以上,扫除传统

网投足球_NEJM:突破!“仿生”双抗能使没有因子VIII抗体的血友病A患者年出血次数减少95%以上,扫除传统

网投足球,说起“贵族病”,不知道大家会想到什么?糖尿病?高血压?心脏病?今天奇点糕要说的是一个真正的贵族病——曾经在欧洲贵族间流行的血友病。

血友病是一种凝血因子缺陷疾病。血液凝固不了,那后果可是十分可怕的。一点小磕小碰就流血不止,如果出血部位特殊,比如颅内出血,那就更麻烦了。

去年,缺乏ix因子(f ix)的血友病b已经可以通过基因疗法治愈了[1]。血友病a的基因治疗也有了很大进展[2]。不过,一方面基因治疗的长期安全性和效果稳定性还需要进一步评估,另一方面,还有30-40%的人有基因治疗所用的载体——腺相关病毒的中和性抗体,没法进行基因治疗[1]。

近日,治疗血友病的单抗emicizumab,在没产生因子viii(f viii)抗体的血友病a患者中,也通过了3期临床试验,出血事件减少了95%以上!文章发表在《新英格兰医学杂志》上[3]。

人体内的凝血是通过一系列的级联酶促反应启动的,分为内源性和外源性两条途径。而血友病a和b所缺乏的f viii和f ix,恰恰在两种途径交汇的地方。这两种凝血因子缺乏了后,内源性途径完全断了,外源性凝血也只能走旁路途径,靠活化的vii因子(fviia)去直接激活x因子(f x)了。

本着缺啥补啥的原则,目前治疗血友病主要还是靠替代疗法。最初使用的就是从血浆中分离得到的冷沉淀。不过血液制品的输注势必会伴随着传染病的问题。

给自己静脉注射viii因子的男孩

使用重组f viii倒是可以完全避免血液制品带来的传染病,可是f viii的生物半衰期也太短了,只有12小时左右。虽可以通过聚乙二醇化等方法延长f viii的半衰期,但提升也很有限[4]。另一方面,f viii的皮下注射利用度也不好,必须得静脉注射[5]。这也使得血友病患者想要使用f viii来预防出血,就需要频繁的静脉注射,实在是不方便。

这还没完。使用f viii治疗的患者中,还有30%会对外来的f viii产生中和性抗体。这下好了,f viii一打进去就被中和了。这些患者,要么使用血浆中分离得到的凝血酶原复合物,要么使用半衰期比f viii还短的活化的f viia,要么大剂量的用f viii[6]。治疗成本一下就上去了[7]。

还有没有别的方法呢?这就得从f viii的功能说起了。

f viii的作用是活化后把f x和f ixa连在一起,促进f ixa对f x的激活。日本的研究人员takehisa kitazawa发现,f viiia上,f x和f ixa的结合位点之间的距离,与抗体igg中两个抗原结合位点的距离很接近[8]。那能不能用一个抗体把f x和f ixa连起来,代替f viii的作用呢?

说起来容易做起来难。takehisa kitazawa等先是获得了大量的f x抗体和f ixa抗体,然后通过基因编辑得到各种两条臂分别抗f ixa和f x的双特异性抗体。接下来,在f ixa和磷脂的存在下测试了约4万个双特异性抗体激活f x的能力,找出了效果最好的双特异性抗体。

双特异性抗体模仿viii因子功能

在动物试验中,emicizumab表现出了良好的止血能力。而且皮下注射的生物利用度达到了84%。接下来就要进入人体试验了。

2017年,针对已经产生了f viii抗体的血友病a患者的临床试验中,emicizumab减少了87%的出血事件数,相比之前使用旁路药物预防的试验,出血事件也减少了79%[9]。fda也据此批准了emicizumab用于已产生viii因子抗体的血友病a患者的预防性治疗。

不过,对于那些没产生f viii抗体的人,emicizumab的效果又怎么样呢?特别是f viii的治疗效果本就比那些旁路药物要好,emicizumab的疗效又能否超过f viii呢?这部分工作传到了johnny mahlangu手里。

研究人员招募了152名志愿者。其中89人被分到a、b、c三个组,分别36人、35人、18人。a组和b组分别接受每周1.5mg/kg体重、每2周3.0mg/kg体重的emicizumab预防性治疗,c组不进行预防。

另外的63人之前曾参加过一项评价血友病a护理治疗效果的研究,并被分在f viii预防性治疗组。这次把他们分到d组,给予每周1.5mg/kg体重的emicizumab预防性治疗,正好用来对比emicizumab和f viii的效果。

a、b、c三组,在两年的随访中,平均年出血次数分别是1.5次、1.3次和38.2次。a组和b组中还分别有56人和60人一次出血事件都没有!emicizumab的效果还是很明显的,不论是一周注射一次还是两周注射一次,出血次数都减少了95%以上!

emicizumab相比f viii,有效地减少了出血事件

而d组,在使用emicizumab的这次试验中,年平均出血次数和a组一样,也是1.5次。而之前的试验中,同样是这些人,使用f viii预防,年平均出血次数却有4.8次。相比f viii,emicizumab也让出血次数减少了68%!

第一作者johnny mahlangu表示:“在3期临床研究中,emicizumab在没有viii因子抗体的血友病a患者中,显著且有临床意义的减少了出血事件,同时也提供了更灵活的皮下给药方式选项。”

不过,emicizumab的治疗效果好是好,可是价格也实在是高,一年的治疗费用估计在50万美元左右。传统的替代疗法,根据有无f viii抗体,一年的治疗费用也要14万美元或50万美元以上。而基因治疗的费用据估计也得100万美元。这“贵族病 ”还真不是一般人得的起的。

之前,pd-1抗体nivolumab进入国内的价格,就比国外低了不少。不知道等到emicizumab进入国内,价格会不会低些。

编辑神叨叨

奇点糕总是在网上看到什么结构生物学就是水文章,毫无卵用的声音。可要是没有f viii和抗体igg的结构数据,又怎会想到用双特异性抗体来代替f viii呢?当年要不是有第谷积累的海量天文观测数据,又哪会有开普勒和他的三定律,以及随后带来的经典物理的大发展呢?

血友病的基因治疗又是怎么回事?买本medical trend看看吧!

参考文献:

1. george l a, sullivan s k, giermasz a, et al. hemophilia b gene therapy with a high-specific-activity factor ix variant[j]. new england journal of medicine, 2017, 377(23): 2215-2227.

2. http://ir.sparktx.com/news-releases/news-release-details/spark-therapeutics-reports-second-quarter-2018-financial-results

3. mahlangu j, oldenburg j, paz-priel i, et al. emicizumab prophylaxis in patients who have hemophilia a without inhibitors[j]. new england journal of medicine, 2018, 379(9): 811-822.

4. mei b, pan c, jiang h, et al. rational design of a fully active, long-acting pegylated factor viii for hemophilia a treatment.[j]. blood, 2010, 116(2):270.

5. shi q, kuether e l, schroeder j a, et al. intravascular recovery of vwf and fviii following intraperitoneal injection and differences from intravenous and subcutaneous injection in mice[j]. haemophilia, 2012, 18(4):639-646.

6. teitel j m. treatment and prevention of bleeding in congenital hemophilia a patients with inhibitors[j]. transfusion and apheresis science, 2018.

7. guh s, grosse s d, mcalister s, et al. healthcare expenditures for males with haemophilia and employer-sponsored insurance in the united states, 2008[j]. haemophilia, 2012, 18(2):268-275.

8. kitazawa t, igawa t, sampei z, et al. a bispecific antibody to factors ixa and x restores factor viii hemostatic activity in a hemophilia a model.[j]. nature medicine, 2012, 18(10):1570-1574.

9. oldenburg j, mahlangu j n, kim b, et al. emicizumab prophylaxis in hemophilia a with inhibitors[j]. n engl j med, 2017, 377(22):2194-2195.

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本文作者 | 孔劭凡

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